“廠子要活下來，一定要生產(chǎn)獨家產(chǎn)品、創(chuàng)新產(chǎn)品”，恢復(fù)高考后，第一批醫(yī)科大學學生、當過藥劑師、辦過藥廠，康弘藥業(yè)的創(chuàng)始人柯尊洪最質(zhì)樸的話語道出了公司創(chuàng)新基因之所在。康弘藥業(yè)不僅選擇了走“創(chuàng)新”這條獨木橋，而且從創(chuàng)立至今25年初心不改，一步步蛻變?yōu)槲覈t(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)代表。

    一個新藥，十年時間，十億投入。十年打磨，康柏西普（商品名：朗沐）猶如一把利劍，一出世便成為國內(nèi)眼科領(lǐng)域的一張名片，打破國際壟斷，摘得國家榮耀。“將朗沐做透”也成為康弘藥業(yè)近期的重任。

    劍指國際市場，康弘藥業(yè)有著自己的“雄心壯志”——從根本上改變患者個人體能和社會醫(yī)療效能。目前已經(jīng)啟動了康柏西普在全球30多個國家的300多家研究中心的全球多中心Ⅲ期臨床研究，越來越多的國際性人才聚集在康弘藥業(yè)。不久之后，康弘藥業(yè)將向國際眼病患者提供來自中國的治療方案。

    近日，證券時報高質(zhì)量采訪團走進康弘藥業(yè)，證券時報社副總編輯王冰洋與康弘藥業(yè)董事長柯尊洪、以及常務(wù)副總裁柯瀟面對面，暢談創(chuàng)業(yè)歷程，共話藥企創(chuàng)新之路。

    十年打造創(chuàng)新名片

    當過藥劑師、辦過藥廠，一手打造國內(nèi)創(chuàng)新藥的標桿上市公司，柯尊洪提起25年來的創(chuàng)業(yè)歷程講到，最開心的時刻是康柏西普被國家食品藥品管理局批準上市的時候，以及被FDA批準，跳過一二期臨床直接在全球開展多中心三期臨床的時候，“那是令人激動難忘的時刻。”

    2014年，中國首個獲得世界衛(wèi)生組織國際通用名并擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的生物新藥康柏西普走向市場。如今，康柏西普已經(jīng)不僅是康弘藥業(yè)的名片和主要收入來源之一，更是國內(nèi)創(chuàng)新的一張名片。在建國70周年，央視推出的國內(nèi)各行業(yè)具有代表性的創(chuàng)新成果紀錄片中，康柏西普和太湖之光、神舟7號、中國天眼FAST等同列，作為改善民生工程的健康科技代表，予以重點展示。2018年底，康柏西普項目還與“復(fù)興號”動車組、新一代核潛艇研制等國之重器一道，摘得“中國工業(yè)大獎”。

    “康柏西普并非一個簡單的產(chǎn)品開發(fā)，”康弘藥業(yè)常務(wù)副總裁同時也是康弘藥業(yè)第二代管理者的柯瀟稱：“康柏西普的上市，在國內(nèi)市場打破了國際產(chǎn)品的壟斷，并且促進了整個中國眼科學的發(fā)展。”康柏西普屬于重組人血管內(nèi)皮生成因子受體和抗體融合蛋白注射液，主要針對四種病癥的眼底疾?。耗挲g相關(guān)性黃斑變性（wAMD）、病理性近視脈絡(luò)膜新生血管引起的視力損傷（pmCNV）、糖尿病性黃斑水腫（DME）和視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）?？伦鸷榻榻B，前三個病癥已經(jīng)相繼完成了國內(nèi)的臨床試驗，并分別在2013年、2017年和2019年拿到了生產(chǎn)批件。第四個適應(yīng)癥目前也進入到臨床三期試驗階段。

    wAMD是三大致盲疾病之一，50歲以上人群患病率達15.5%，如果得不到有效治療，兩年內(nèi)患者就有可能致盲?？岛胨帢I(yè)總裁郝曉鋒稱，康柏西普具有非常重要的醫(yī)學意義。2006年以前全球患者均無藥可醫(yī)，中國是2011年才開始引進相關(guān)進口藥，但當時的進口藥（雷珠單抗）是很貴的，每一支是9800元，而且需要每月注射一次。而康柏西普上市后的售價為6800元/支，而且用量為前三個月每月1支，之后三個月1支。為患者帶來了價格更低、療效更好的治療方案，每年可為患者節(jié)約7萬多元。康柏西普2013年年底上市，2014年二季度開始正式投放市場，之后銷量便快速增長，并成為康弘藥業(yè)的主要收入來源之一。2018年，朗沐實現(xiàn)銷售收入8.82億元，同比增長42.79%，占整體收入比例從上年同期22.17%提升至30.24%，成為康弘藥業(yè)收入第二大業(yè)務(wù)，毛利率94.7%。根據(jù)東方證券預(yù)測顯示，如果朗沐全部適應(yīng)證獲批，該產(chǎn)品單就國內(nèi)市場銷售額峰值就能夠達到76億元。

    “2016年時競品宣布降價”郝曉鋒提到。康柏西普的出現(xiàn)，打破了國外的技術(shù)壁壘和市場壟斷格局，迫使外資競爭對手在專利保護期內(nèi)主動大幅降價，這在中國醫(yī)藥史上尚屬首次。2017年，康柏西普進入國家醫(yī)保目錄，隨后，作為唯一的眼科抗VEGF藥物入選基藥目錄，具有優(yōu)先配備優(yōu)先使用權(quán)，意味著百姓們可以獲得更多權(quán)益，極大地減輕了患者的醫(yī)療負擔。

    “康柏西普的項目是2004年立項，那時我還在大學，康柏西普在國內(nèi)一路從研發(fā)、臨床、獲批上市，等到康柏西普在海外上市，那時我大約40歲左右，已經(jīng)人到中年了。”柯瀟如是感嘆。25年走來，低調(diào)、穩(wěn)健的康弘藥業(yè)蛻變的背后，是與生俱來的創(chuàng)新基因，以及不急不躁的堅持。

    得于市場源于基因

    一個新藥，十年時間，十億投入，明星藥品的打造并非易事，堅持創(chuàng)新的道路更是難上加難。

    “一個企業(yè)的性質(zhì)和未來，都和他初創(chuàng)時所立下的宗旨息息相關(guān)。”用郝曉鋒的這句話追溯康弘藥業(yè)的創(chuàng)新基因最為恰當。據(jù)了解，柯尊洪是恢復(fù)高考后第一批華西醫(yī)科大學學生，在1994年創(chuàng)業(yè)前其曾就職于華西醫(yī)院藥劑科，并且牽頭在海南辦藥廠。

    早年對市場與技術(shù)的雙重磨礪被柯尊洪視為康弘藥業(yè)創(chuàng)新的原動力，“廠子要活下來一定要生產(chǎn)獨家產(chǎn)品、創(chuàng)新產(chǎn)品。”在方向上，康弘選定了兩個重要領(lǐng)域：眼科與腦科，“一定要知道臨床需要什么。說白一點，就是臨床上哪些病種需要新藥，哪些病的治療領(lǐng)域還沒有得到滿足。”

    對于中國這個以仿制藥為主的市場，選擇創(chuàng)新就意味著選擇了冒險?？聻t回憶道：當康弘選擇做生物創(chuàng)新藥的時候，很多人選擇了退出。上世紀90年代，康弘的股東有上百個；2015年上市時，康弘的股東數(shù)只有幾十個。“在創(chuàng)新藥的路上，很多人看到的只是第7個燒餅，而忽略了失敗的前6個燒餅。”郝曉鋒說。據(jù)介紹，1997年，康弘藥業(yè)就上馬了第一個自主研發(fā)的國家Ⅰ類新藥項目——溴泰君注射液，并在第二年開始臨床研究。不過在當時，無論是立項還是臨床研究，康弘均沒有經(jīng)驗，該項目也未能成功。“康弘到現(xiàn)在失敗的品種已經(jīng)有十幾個了吧”，柯尊洪毫不避諱地說道。

    柯瀟介紹：“從上世紀90年代開始，康弘藥業(yè)的研發(fā)投入就已占銷售收入比的6%左右。隨著康柏西普國際多中心臨床試驗的展開，我們的研發(fā)費用占比，2017年、2018年都是在12%以上，隨著實驗的進一步開展，這個比例會越來越大。除了技術(shù)之外，我們也非常重視知識產(chǎn)權(quán)的保護以及知識產(chǎn)權(quán)的構(gòu)建。目前康弘申請和授權(quán)的專利有300多件，280多件是發(fā)明專利，海外發(fā)明專利100多件。”

    經(jīng)過20多年的堅持創(chuàng)新，康弘藥業(yè)脫穎而出，成為國內(nèi)具有代表性的創(chuàng)新型企業(yè)?？岛胨帢I(yè)目前主要上市產(chǎn)品有包括康柏西普在內(nèi)的12個藥品和1個醫(yī)療器械，主要涉及眼科、腦科、消化科、呼吸科、高血壓、糖尿病等六大類?，F(xiàn)上市的12個藥品中有11個品種是獨家、12個品種進入國家醫(yī)保目錄、7個品種進入國家基本藥物目錄?？岛胨帢I(yè)成為一家致力于生物制品、中成藥及化學藥的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售及售后服務(wù)的醫(yī)藥集團。

    除了朗沐新增適應(yīng)癥的研發(fā)之外，目前，康弘在研產(chǎn)品線中有11個在研產(chǎn)品，其中4個生物藥、6個化藥、1個中成藥。生物藥方面，則有3個Ⅰ類新藥，圍繞VEGF靶點開發(fā)的KH903和KH906滴眼液頗受市場關(guān)注，其中KH903是適應(yīng)癥為結(jié)直腸癌等實體瘤的生物藥，處于臨床Ⅱ期，KH906滴眼液適應(yīng)癥為眼表新生血管病變的生物藥，目前處于臨床Ⅰ期，另外一個Ⅰ類生物藥為KH901，適應(yīng)癥為治療性腫瘤疫苗，目前已經(jīng)進入Ⅱ期臨床。

    對于未來，康弘藥業(yè)第二代管理者柯瀟表示，“對于康弘來說，我們需要在三個點上進行突破：第一是加快創(chuàng)新產(chǎn)品的推出速度；第二是加大國際化的力度；第三是改變企業(yè)內(nèi)部生態(tài)環(huán)境。”

    進軍另外90%市場

    “朗沐上市之后，康弘就已經(jīng)將進軍國際市場作為公司的重大戰(zhàn)略，整個戰(zhàn)略落地算得上一場精心布局。”柯瀟介紹說。

    2016年10月，朗沐獲得美國FDA批準，跳過Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗直接進入Ⅲ期，這一消息讓柯尊洪異常激動，也讓康弘藥業(yè)的全球化布局正式啟動?？聻t介紹：“在藥品行業(yè)，國際市場是非常大的，就宏觀來講，整個中國的醫(yī)藥市場可能只占全世界的5%到10%，也就是說境外有90%的市場。在我們眼底抗新生血管這個領(lǐng)域，整個海外的市場，目前大概是100億美元的規(guī)模，而且還在繼續(xù)增長。這也是我們?yōu)槭裁聪Ｍ軌蚩焖龠M入海外市場的原因。”

    為了進軍海外，康弘藥業(yè)可謂精心布局、不惜投入。早在2014年朗沐上市之初，康弘就精心選擇了AAO等4個國際頂級會議，從基礎(chǔ)、藥學、臨床等不同角度向外籍專家介紹朗沐，同時還在國際眼科界頂級學術(shù)雜志發(fā)表了數(shù)十篇高質(zhì)量論文。經(jīng)過四五年的努力，朗沐在國際眼科界的關(guān)注度很高，與一批全球知名的眼科專家建立緊密聯(lián)系，為接下來順利進入市場打下堅實基礎(chǔ)。

    2017年10月，康弘發(fā)布“關(guān)于成都康弘生物科技有限公司擬聘請INCResearch，LLC.提供臨床試驗研究服務(wù)的公告”。其將投入近2.3億美元（約合人民幣16.3億元）完成整個試驗。值得一提的是，為康弘提供服務(wù)的INCResearch是一家有豐富的眼科臨床試驗經(jīng)驗的CRO公司。

    2017年3月26日，康弘國際生產(chǎn)及研發(fā)中心建設(shè)項目奠基儀式在北京亦莊經(jīng)濟開發(fā)區(qū)舉行。整個項目共分兩期建設(shè)，建成后將提供國家一類新藥康柏西普眼用注射液的全球臨床樣品供應(yīng)和商業(yè)供貨，國家重大專項新型抗腫瘤藥物KH903的臨床樣品供應(yīng)和市場供貨，以及后續(xù)其他在研產(chǎn)品的研發(fā)支持。

    康弘此前已經(jīng)通過了FDA的臨床試驗特別方案評審，表明該臨床方案已經(jīng)獲得FDA認可，后續(xù)只需達到試驗結(jié)果陽性（即符合預(yù)期）就具備了上市條件。而一般程序下，在完成臨床結(jié)束后還要經(jīng)歷6個月~12個月的評審時間。根據(jù)光大證券的預(yù)測：“如果試驗入組順利，將于2021年初獲得主要臨床終點數(shù)據(jù)，并申請上市，有望于2022年左右上市。”對于市場，光大證券預(yù)測，2018年全球VEGF眼科用藥市場105億美元，其中美國市場58億美元，而康弘有望搶占10%以上海外市場用藥份額。目前，康弘藥業(yè)已經(jīng)啟動了康柏西普在全球包括30多個國家的300多家研究中心開展的Ⅲ期臨床研究。

    在國際化戰(zhàn)略上，除了推動朗沐在美國上市之外，2017年，康弘藥業(yè)還與以色列IOPtimaLtd.公司簽署了海外合作協(xié)議，通過此次海外投資獲得IOPtima公司控股權(quán)以及IOPtiMateTM在中國區(qū)的獨家經(jīng)銷權(quán)。2018年，公司已順利完成第二階段股權(quán)交割，取得對方60%的股權(quán)。該交易擴充了康弘藥業(yè)眼科產(chǎn)品線，并進入眼科器械和耗材領(lǐng)域?？聻t表示，“首先該公司的旗艦產(chǎn)品IOPtiMate是一款用于青光眼的CO2激光手術(shù)系統(tǒng)，與我們的產(chǎn)品線相匹配。其次，我們很看好這個團隊。”

    隨著國際化的推進，康弘藥業(yè)的海外員工數(shù)量也越來越多，“目前康弘的員工，有國際背景的越來越多，或者本來就是外國人，尤其是技術(shù)員工中”，柯瀟講到：“前段時間，董事長過生日開party，還開玩笑說，現(xiàn)在兩個語言都不夠用了。”

    建立全流程規(guī)范控制體系

    作為藥企，質(zhì)量管理一直備受康弘藥業(yè)重視。“康弘的宗旨是‘康健世人、弘濟眾生’。”柯瀟稱：“藥品安全問題是大家非常關(guān)注的問題，對于我們這個行業(yè)，質(zhì)量觀念應(yīng)該是深入人心的。對康弘來講，我們相信質(zhì)量源于設(shè)計，質(zhì)量源于控制，質(zhì)量源于創(chuàng)新，這是康弘的質(zhì)量文化。而每一個康弘人都是以質(zhì)量為生命的，再開展他們的研發(fā)工作，開展他們的生產(chǎn)、流通工作。”

    “康弘有著非常有歷史的質(zhì)量文化，”柯瀟介紹，在1998年時，康弘藥業(yè)就獲得了國家藥監(jiān)局成立后核發(fā)的第一張GMP證書，編號是A0001的證書，同時也是四川省首家GMP認證的企業(yè)，比全行業(yè)強制認證提前了5年。“這是康弘人對質(zhì)量重視的歷史見證，到現(xiàn)在，我們已經(jīng)建立了一整套的符合國際標準的質(zhì)量體系。比如整個康弘生物，就是符合cGMP條件的工廠，獲得了歐盟的QP認證。”

    對于藥品的質(zhì)量控制，康弘藥業(yè)有自己的理解，并建立了自己的整套體系。郝曉鋒說：“做質(zhì)量質(zhì)控20多年，打個比喻，您給一個化學藥建立一個漂亮的質(zhì)量監(jiān)控體系，就像是生產(chǎn)一輛自行車，給生物藥建立一個質(zhì)量控制體系就像是一輛汽車，如果您給中成藥建立一個質(zhì)量控制體系，那就是一個航空母艦。中成藥有若干藥材、藥材里邊又有若干成分，而且最難控制的是第一車間（藥材的種植）；不論是土壤環(huán)境、采收季節(jié)、氣候條件、加工方式等，對藥材的質(zhì)量都有影響?，F(xiàn)在藥材還沒有農(nóng)業(yè)化，在這個方面我們花了大量的時間精力，希望在整個藥材上能夠取得全產(chǎn)業(yè)鏈的控制，最終目的也是能使中成藥的質(zhì)量得到全產(chǎn)業(yè)鏈的控制。”

    經(jīng)過20多年的摸索，康弘藥業(yè)建立了以QbD（QualitybyDesign，質(zhì)量源于設(shè)計）為中心，以QTPP（QualityTargetProductProfile，目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況）為主線，貫穿研發(fā)、生產(chǎn)、流通及使用全過程的藥品質(zhì)量管理系列規(guī)范控制體系，從源頭及體系上保證產(chǎn)品的安全、有效、穩(wěn)定、均一及規(guī)范使用。產(chǎn)品質(zhì)量控制嚴格按照新版GMP標準執(zhí)行，并制定了高于國家法定標準的公司內(nèi)控質(zhì)量標準，覆蓋生產(chǎn)經(jīng)營全過程。